所以虽然太子申生能文能武，帅军接连取得大胜，与献公一起灭亡了霍、魏、耿等国，更打得周边的戎狄向它处迁徙，但是晋献公始终对太子申生不冷不热。还将他封在了曲沃，而不是留在身边教导。
大臣们见此，知道申生恐怕不能得立，虽然也替他说了不少好话，但是国君晋献公却不为所动。
大夫士蔿便劝太子申生说：“太子您恐怕是不能被立为国君了。分给您先君的都城，封给您卿的爵位，预先把您推到人臣的最高地位，怎能继位呢！不如逃走，免得大祸临头。效仿吴太伯的作法，不是很好吗？还能博得谦让的美名。”太子申生却不听。
骊姬见此心中野心更加滋长蔓延，起了心思打算立自己的儿子奚齐做太子，更制定了计谋进一步离间晋献公和太子申生的感情。
骊姬先对太子申生说：“国君梦见了你母亲齐姜，你一定要赶快去祭祀她。”于是太子便到曲沃祭祀其亡母齐姜，并按照礼仪把祭酒祭肉带回来给献公吃。
恰好当时晋献公外出打猎，骊姬将胙肉放在宫中，并暗中派人在胙肉中下毒。
两天后，晋献公打猎回来，厨师将胙肉奉给晋献公。晋献公要吃胙肉时，骊姬从旁边阻止晋献公说：“胙肉来自远方，应试试它。”便把胙肉给狗吃，狗死了；给宫中宦官吃，宦官也死了。
骊姬哭着说：“太子为何这般残忍呀！连他父亲都想杀害去接替他，更何况其他人呢？再说父君年老，是早晚要死的人，竟迫不及待而想谋害他！”
骊姬接着对晋献公说：“太子这样做，不过是因为我和奚齐的缘故。我希望让我母子俩躲到别国去，或者早点自杀，不要白白让我们母子俩遭到太子的糟踏。早先您想废他，我还反对您；到如今，我才知道在这件事上是大错特错。”
骊姬的这一哭诉，加上晋献公身边的小人梁五和东关五的一番谗言，献公对此事更是深信不疑了。太子申生听说消息后，连夜逃回到了曲沃。晋献公大怒，就先一步杀死太子申生的老师杜原款。
身边之人人对太子申生说：“放毒药的是骊姬，太子您如果声辩，国君是必定能弄清楚。”太子申生说：“我父君年老，如果没有骊姬，就会睡眠不安，饮食不甘。我如果声辩，骊姬必定有罪。国君年老，骊姬有罪会使国君不高兴，我也会忧郁不乐的。”
身边之人对太子申生又说：“那您可以逃到其他国家去。”太子申生说：“国君还没有查清我的罪过，带着杀父的恶名逃奔，谁会接纳我？”
十二月二十七日，无计可施又不愿犯上作乱的太子申生，只得在曲沃上吊自杀以证清白。
之后骊姬更诬陷献公的两位贤公子重耳、夷吾，说太子的阴谋他们也都参预了。于是献公派阉人伯楚去刺杀重耳，重耳逃亡到狄；又派大夫贾华去刺杀夷吾，夷吾逃亡到梁。把其余的公子也都赶跑以后，便立奚齐做了太子。
重耳与身边亲近之人狐偃、赵衰、颠颉、魏犨、胥臣等人一起流亡到母亲的母国狄国，其中狐偃是重耳的舅舅，狄国也是狐偃的祖国。
开始了其长达十九年的流亡旅程。